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    CES技术研究和临床现状

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    • CES技术研究和临床现状

       

      经颅微电流刺激(cranial electrotherapy stimulation, CES)疗法应用微量脉冲电流于人体耳部附近(如耳垂、乳 突、颧骨) [1],是美国食品和药物管理局(food and drug administration,FDA)批准的治疗焦虑、抑郁、失眠的技术[2—4]。 CES在1953年更早出现于欧洲[2],1963年在美国开始临床应 用。2009年以来,仅在美国就有超过5万名用户在家使用 CES仪器治疗,并且在美国等各国家的使用中暂无发现关于 CES的严重不良反应。而与一般的电气设备一样,妊娠和佩 戴心脏起搏器的患者需要对CES谨慎使用,一般人也被建议 不要在使用后立即从事复杂性工作,例如驾驶等[5]。除了 CES外,该技术曾用名有[5],经颅电刺激(transcranial electrotherapy,TCET)、 α睡眠(alpha sleep)、电针镇痛(electro-analgesia)、电麻醉(electro-narcosis)以及电疗睡眠(electrosleep)。

       

      1 CES临床应用的原理、临床应用和评价方法

       

      1.1 CES治疗原理

       

      虽然CES仪器已经在临床应用了数十年,但其具体作用 机制目前仍然未能很好地揭示[6]。研究者多是通过人脑的反 馈对CES的治疗机制进行分析。如通过监测受试者的脑电 图(electroencephalogram,EEG)发现CES具有使人体脑电波 中的α波平均频率下降的效果[7]。除了影响脑电,CES还具有 使大脑皮质进入“负激活”的效果,并能改变大脑默认状态网 络(default mode network,DMN)中功能连接活动程度[8]。 对脑电波的微小干扰可能对人体正常静息态脑活动产生重 大影响。 

       

      在人体大脑中DMN分布广泛,与整合认知和情感处理相 关,相关的研究在临床神经科学领域是热点[9]。静息态(baseline state)是受试者闭眼、放松、静止不动并避免任何有意识思 维活动时的大脑状态[10]。而DMN则是通过PET对处于安静 闭目状态下的受试者观察后,成功发现大脑中的较任务状态 时具有更高激活水平的静息状态区域,即一种静息状态下的 大脑 “功能连接状态” [11]“。负激活”则是基于血氧水平依赖fMRI(blood oxygenation level dependent fMRI,BOLD-fMRI) 对正常人脑DMN区域的观察到的,当人脑处理任务时DMN 中功能连接活动被抑制的现象[12]。通过功能性研究发现 DMN与神经性疾病密切相关,并且在很多严重的精神性疾 病里面,DMN区域活动的抑制不足是大脑功能失常的关键 原因[9]。因此,CES改变DMN的功能连接活动程度并能对大 脑皮质“负激活”的发现应重点关注,这些研究结果将有助于 洞察CES作用机制和设定有效治疗的电流输出参数[8]。

       

      有研究还表明CES施加的微电流可能具有刺激机体释 放神经递质的作用[13]。1971年Pozos[14]在犬类实验中发现 CES能够调节多巴胺的生成和释放。实验应用CES对犬进 行刺激的同时,应用利血平阻断肾上腺能神经对多巴胺的重 吸收,结果造成多巴胺耗竭,肾上腺素能系统和胆碱能系统 失去平衡,犬出现类帕金森症状;而停止应用利血平后,在类 帕金森症状犬恢复实验对比中,持续使用CES刺激组和服用 多巴胺组的恢复时间相当。继Pozos在犬类发现神经递质 (多巴胺)的证据后,Gold[15]也在人体发现CES刺激啡肽的释 放。通过分析电流在人脑四区同心球模型中模拟电势大小 和电流密度的分布,Mohammed Ferdjallah[13]发现小部分 CES电流可以到达丘脑区域,促进神经递质的生成和释放。 而临床研究发现低至峰值为0.2V/m分布的低强度交流场可 在大脑切片里引发γ振荡[16],与CES调制相关的脑部结构和 表现持续振荡的模型也表现出更强的依赖性[17],这些发现表 明低强度交流脉冲电场如CES具有持续影响活跃神经元的 可能性。 

       

      1.2 经颅微电流的临床应用与有效性 

       

      2006年Smith RB[2]在所著书中,使用meta分析的方法 对CES适用的其中5种病症的治疗效果进行总结,分类结果 在表1。从表1中可以看到,CES治疗焦虑、失眠、抑郁、上瘾 和认知功能障碍总体有接近50%的平均改善率。 

      除了表1所列的病症外,也发现CES对脊髓损伤引起的 慢性疼痛具有显著的改善作用[18—19];并且CES治疗纤维肌痛 与药物治疗也同样有效[20],而无副作用出现。早在1989年,基于CES的安全和有效性,就有临床研究者推荐其作为替代 性方案治疗紧张性疼痛[21]。

       

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      虽然目前CES的使用范围仍在不断探索和扩大,但也发 现了其对某些病症引起的症状无效。如对阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease,AD)引起的睡眠障碍和抑郁无效[22]。 研究中CES对AD患者的安静活动节律和皮质醇水平未起 到正面的影响[23—25]。AD是一种常见的慢性进行性精神功能 衰退性疾病[26],其最显著的神经组织学病理特征是神经细胞 之间大量的老年斑(senile plaques,SP)和神经细胞内存在的 神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)。由于AD的 发病机制和CES的机制目前尚不清楚,因此CES对AD不起 疗效的原因也尚未知。 

       

      1.3 CES疗效评价方法

       

      CES对焦虑、失眠、抑郁、疼痛及上瘾等症状具有一定的 疗效。从CES开始临床应用至2006年,在已有文献中,一共 有4163个临床研究人次,使用的疗效评价和反馈方式有自 评量表、临床评分、临床医师评价、生理测量、心理测验、情绪 状态描述、脑电图、PRN睡眠药物、血清分析、治疗反应和治 疗记录[2]。当中自评量表(42.52%)、临床评分(9.75%)、临床 医师评价(13.28%)、生理测量(8.82%)、心理测验(13.07%) 和情绪状态描述(8.41%)的人数和约占总的95.84%。在 4163个临床总人次中,最多的是自评量表,达到1770人次 (42.52%),见图1。 

       

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      从图1可知CES临床应用有多种评价方法,且各有特 点。选择评价方法对CES实验进行结果反馈,需要重视的是实验设计的科学性,例如使用双盲实验可避免试验对象或研 究人员的主观偏向影响实验结果。1995年Klawansky在对 多个临床结果的荟萃分析中发现CES治疗焦虑具有统计学 上的有效性,但也发现当中较多报告不适用荟萃分析[27],比 如出现了两个临床研究中医师知道具体对照组患者信息的 案例,这严重影响了实验准确性。这是以后CES研究者在设 计实验时需要考虑和重视的。

       

      面对临床实验的设计需求,Brunoni等[28]提供了减少非 侵害性脑部刺激技术(如CES)的治疗结果不确定性和增强 实验有效性的方向。他们认为Ⅱ期临床/小样本实验相关因 素、病症测试相关因素和非侵入脑部刺激相关因素综合后会 影响临床研究有效性,并导致临床实验结果的不确定。因 此,提出了采用先行估计样本容量、衡量受试者的不适应性 程度、细化主要假设和统计检验方法、采用分层随机方法或 严格的资格标准来控制预测变量、根据目标人群调整研究方 案设计、自适应设计和采用生物标志物来探索非侵入脑部刺 激疗效等方法来控制实验不确定性与有效性的思路。

       

      2 CES临床应用的影响因素 

       

      鉴于CES是一种机制未明和输出参数非标准化的传递 微量交变电流刺激的技术,有时候会出现一些研究人员在没 有确认其治疗位置和刺激参数(例如持续时间、电流密度、强 度和电极大小),就简单将其应用技术归类为CES的情况[2]。 

       

      自从1953年CES作为电睡眠仪(electrosleep)应用到现 在,CES在多种病症已经取得了广泛的应用和较显著的治疗 有效性(表1)。但是,由于治疗机制的不确定和参数的非标 准化,2012年CES仍然被FDA维持为最高危险等级的Ⅲ类 设备。事实上,Alexander早在2008年就一直呼吁对CES输 出参数如刺激电流强度、频率和电极放置位置进行研究,以 达到对病症的更有效治疗[6]。因此,下文将对已有文献进行 总结,包括CES临床治疗时常规选择的输出电流参数大小及 在治疗中的影响因素,以了解目前临床研究中CES参数选择 的发展情况,为临床学者在应用CES治疗病症提供关于参数 选择上的经验参考;同时为CES在电刺激技术的分类甄别提 供帮助。虽然CES具有多个学术上的名词描述,但划分CES 设备的依据应为在何种输出参数下被研究者使用[29],如CES 与TES技术(transcranial electrostimulation)的分辨依据是输 出的刺激电流大小,CES输出电流在数值上偏微小而TES习 惯输出较大电流。 

       

      2.1 频率

       

      根据国家标准(GBT 13870.1—2008《电流对人和家畜 的效应》),频率变化会影响人体阻抗大小,这是因为人体皮 肤的阻抗值取决于电压、频率、通电时间、接触表面积、接触 压力、皮肤潮湿程度、皮肤温度和种类。在与电流强度的效果对比中,利用100Hz的正相关变化的电流强度刺激人体 后,发现脑部相关区域无脑“负激活”的显著关联,因此,频率 被认为可能在皮质“负激活”上比电流强度更有影响力[8]。

       

      临床上CES的常用频率为100Hz和0.5Hz。在对0.5Hz 和100Hz的CES输出电流研究中,发现都可导致人体α脑电 波的平均频率减少[7],两种频率刺激可使大脑中线额叶和顶 叶区域出现“负激活” [8]。与0.5Hz相比,100Hz带来的作用更 大,不但连带减少β频段功率分数[7],还被认为与默认状态网 络(DMN)的连接性变化有关联[8]。虽然100Hz与0.5Hz的 CES输出电流作用有所差别,但是迄今在CES输出电流频率 的选择上,多个研究者都无说明其选择理由和理论依据[3,6,18]。 

       

      当前虽然多种频率的CES输出电流经发现可以影响大 脑,并且这些频率的CES输出电流在治疗焦虑、抑郁、失眠等 病症方面较有成效,见表1。但是频率并不是对病症起效的 决定性因素,面对不适用CES作用机制的病症(如AD),频率 变化无力改变CES对其无效的事实。在对AD患者的治疗 中,Erik Scherder发现无论是低频如0.5Hz,还是高频100Hz 的输出电流,CES对于安静活动节律和皮质醇水平都没有起 到正面影响[23—24]。 

       

      2.2 电流强度

       

      CES电流输出最大为4mA[1,21]。治疗时CES设备从电流 最小档开始调节,逐步提高电流值,最终强度设定为患者从 电极所在即双耳垂处感觉到有轻微振跳感时为止,此时在患 者舒适的情况下确定CES输出电流[30]。而有研究者设立电流强度时选择输出为200μA以下,理由是此强度范围适合疗 效数据结果的双盲统计[31]。

       

      由于CES临床研究中是基于患者反应来确定个体的治 疗电流输出,所以个体之间治疗电流大小会有差异。虽然可 记载的研究中曾输出最大至4mA的电流,但基本上CES治 疗电流大小不会太大,根据国家标准(GBT 13870.1—— 2008《电流对人和家畜的效应》)中的描述,从手到双脚的通 路,500μA以下为人体感知的电流范围。因此,500μA的微 电流输出在CES治疗中是足够起效的,一些CES仪器可调 整的电流幅度上限就为500μA[18]。 

       

      2.3 波形变化

      Abhishek Datta[32]对目前已有的CES的电流波形进行了 统计。他们小组将CES电流波形总结为对称性双相脉冲、带 延迟双相脉冲、带延迟双向脉冲序列和单相脉冲序列。如图 2为按其小组所分的4种波形的一般式样图,图2左上方为对 称性双相脉冲[5],左下方为非对称带延迟双相脉冲[6],右上方 为带延迟双向脉冲序列[33],右下方为单相脉冲序列[34]。虽然 市面上有许多CES设备,输出波形变化多端,迄今为止并没 有基于波形效果的CES疗效总结,对适合治疗不同病症的波 形变化特征还无定论。但是不管输出是如何变化的波形, CES波形都可归属为图2的4种波形当中,如常用的CES产 品alpha stim的波形属于非对称带延迟双相脉冲。对于CES 波形变化而言,延迟时间、单双向波形差异、脉冲数是影响波 形变化的主要因素。

       

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      2.4 传导电极与安放位置

       

      CES传导电极的安放位置为耳垂、乳突等耳部附近区 域,电极面积(0.1cm2至35cm2) [2]。CES技术中一般可分为五 种电极[32]:第1种为传统电夹的形式;第2种为入耳式电极, 它的放置方式类似耳塞式耳机;第3种是耳挂式电极,类似 耳钩式耳机钩在耳朵上部位置;第4种为左右上下对称四点 位置的附耳式电极,左耳四个位置点分别传导25%的电流; 第5种为左右对称两点的附耳式电极,左耳两点分别传导 50%的电流。这几种电极的共同形式为当左电极传导电流 时,右电极为参考电势地。 

       

      以上不同的电极放置方式不仅决定了作用部位如耳垂、 外耳和乳突,以及电流输出方式如单个位置点还是多个位置 点输出,也决定了电极的接触面积。电极接触面积的大小会影响人体阻抗和人体电流感知范围。电极接触面积与人体 阻抗呈负相关关系,当接触面积越大时,阻抗值越小。如果 人体阻抗值较大时,在偏大的恒流输出目标下(如1mA以上 的电流),这可能会超出微电流系统的额定输出电压上限,使 得恒流输出失败。因此,在设计上不增大CES输出额定电压 的前提下,较大的电极接触面积和导电膏的帮助是减少人体 阻抗值的常用方法。 

       

      2.5 治疗时间 

       

      当前通用的治疗时长为45min—1h,疗程在3周以内[2]。 但也有研究者将治疗时间设定为20min[3,7,21,30]或30min[23—25]。 而对于疗程,在CES治疗中,疗程的长短变化可能是值得注 意的因素[18]。Gabriel Tan[18]利用CES技术对脊髓损伤引起 的疼痛治疗,18例患者接受了连续21d, 1h/d的治疗,结果显示CES可以有效治疗脊髓损伤引起的慢性疼痛,在CES治 疗后,一般需要观察一段时间,防止头晕、摔倒[30]。一般头晕 的案例只占少数,头晕患者在休息一段时间内可恢复正常。

       

      3 CES的安全性与技术发展趋势 

       

      3.1 CES的安全性

       

      基于1974年的美国国家研究理事会的医学部对CES技 术的调查反馈,FDA认为在4mA以下的微电流刺激不是一 个存在重大危险的治疗技术。目前也没有关于CES的重大 负面影响问题[2],有时候治疗中会出现一些少见轻微副作用 的案例,如头痛(450人次出现1次)、皮肤刺激(如烧伤,811 人次出现1次) [4],但这些一般都是电流过大引起的,将电流 调小后症状将自行缓解[30]。

       

      为了研究CES是否存在被滥用的情况,在观察了100多 例患者自由使用CES仪器1年的案例后,Smith RB[2]发现并 没有出现患者滥用和沉迷CES仪器的情况。关于患者使用 CES的理由,普遍反映只有在需要的情况下,如压力过大时 才会使用。 

       

      综上,CES在电流安全性和滥用风险上是值得信赖的。 在正确使用的前提下,治疗时CES并不存在对人体产生重大 负面影响的问题。

       

      3.2 CES技术发展趋势 

       

      3.2.1 输出参数与治疗机制的研究:CES输出电流的参数与 治疗效果的关系将是CES未来研究的热点。CES输出电流 的参数主要为频率、电流强度、波形变化、电极位置和治疗时 间。目前100Hz和0.5Hz是CES常采用的频率,对两个频率 的研究也不断深入,已发现与DMN连接的改变,并通过 DMN而间接与多种精神疾病相关[9];虽然由于个体差异,人 体感觉阈有所不同,但CES刺激电流的应用强度基本处于 500μA以内;不同波形特征的比较疗效虽无定论,但常用的 CES产品alpha stim所具有的专利波形的疗效表明波形特征 可能具有相当的重要性;由于个体差异CES治疗中可能需要 时长不同的治疗时间[18];不同的电极刺激位置也会导致脑部 区域不同的电位分布[32]。

       

      目前CES参数研究中,基于有限元方法的头部模型是较 常见和适宜深入分析的一种方法[13,32]。头部模型可以方便的 分析、计算出CES输出电流在头部的分布和强度。而BigBrain超高分辨率的大脑三维模型的出现[35],不仅有助于更 新现有的大脑结构信息,亦有助于应用有限元的头部模型对 CES电流与认知、病症的联系进行分析。而对独立的输出电 流参数的分析也将帮助CES确定更有效的刺激电流,为揭示 CES作用机制和病症的病理研究奠定基础。 

       

      3.2.2 数字式反馈:目前CES治疗反馈更多采用自评量表或 其他方式来评价治疗效果,数字式的反馈如脑电(electroen cephalogram,EEG)、生理指标只占到很小一部分(图1)。当 前数字反馈方式以实时同步性、客观和数字化结果等特点在 CES结果反馈中引人瞩目。

       

      对于心理测评较难获得或需要侧面补充反馈信息的人 群,数字式反馈是很有必要的。如在CES治疗儿童情绪障碍 中,辅以皮温、血压和脉搏对治疗效果进行评价是对心理测 评的有力补充[36]。数字式反馈也是一个循序渐进了解CES 技术作用机制的有力工具。近年来,越来越多的研究应用 EEG及其他数字式反馈对CES的具体应用、影响进行记录。 Kennerly RC[37]利用定量脑电图(quantitative electroencephalography, qEEG)和低分辨率层析成像(low resolution brain electromagnetic tomography, LORETA)观察 CES 对人体的 治疗作用和影响。结果发现,运用CES治疗20min后对大脑 皮质和皮质下的活动有相关的影响,可减轻焦虑和使人放 松。Taylor AG[38]利用血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI)观察CES治疗后的脑部数据, 发现人体脑部疼痛处理区域的活性减少,而这种减少可能与 疼痛减轻的结果有关。他们认为fMRI帮助诊断疼痛状态和 变化,fMRI数据对CES在疼痛上应用和治疗提供了新的参 考依据。 

       

      3.2.3 与其他方法的协同作用:临床上更多的是将CES作为 治疗病症的单独工具,也有研究者将CES与其他治疗工具相 结合。在对广泛性焦虑症应用药物文拉法辛和CES技术的 结合治疗后,冯少慧[39]认为,CES辅助文拉法辛治疗可较快 改善广泛性焦虑症患者的焦虑症状。而有研究者对由CES 与可视化制导(guided visualizations)、体感音乐(vibroacoustic sound)组成的多组分认知行为方法进行评估[40],结果发 现焦虑、交际困难和抑郁症状明显降低。这表明CES可以与 其他药物或技术一起合作,而不是单纯以取代药物或其他技 术为目标的新技术。 

       

      在病症治疗中与其他方法共同治疗可能是个不错的组 合。在多个CES治疗病症的研究中,都发现其有效,但却不 能彻底的根除症状,如利用CES治疗慢性躁郁症患者,发现 CES可以适度改善患者的躁郁症,但无法根治[41]。而结合 CES和药物治疗可以加快药物的起效时间,CES辅助焦虑药 物文拉法辛治疗可较快改善广泛性焦虑症患者的症状[39]。 实验结果提示,CES和药物结合治疗或许可以减少药物治疗 疗程,还可在减少药物摄入量,减轻药物副作用。目前,抗广 泛性焦虑症的一线治疗药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制 剂中的帕罗西汀、舍曲林、艾斯西酞普兰、 5-羟色胺和去甲肾 上腺素再摄取抑制剂的文拉法辛一般都具有较明显的副作 用[42]。如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的副作用明显,主要 包括恶心、腹泻、失眠、不安和性功能障碍;而5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的副作用有恶心、性功能障碍、失 眠等,并且伴随撤药反应。 

       

      总之,使用CES和其他治疗技术或者药物相结合治疗病 症,由于CES的便携性、有效性及非依赖等特点,可使其他治 疗技术和药物的见效时间加快、剂量减少和降低依赖程度。

       

      4 小结 

       

      CES技术已经在很多领域得到广泛应用,对焦虑、抑郁、 失眠、疼痛等相应病症疗效较佳。但是目前其作用机制未明 确,限制了CES的电流输出参数的标准化。当前输出参数只 为业界常用或者医师的个人选择,也限制了CES技术推广和 往更有效治疗病症的方向发展。因此,未来需要更多研究者 通过深入分析和实践来完善CES治疗实验设计和输出参数 的标准化。对现有CES的机制发现和认识深入研究,如对人 体脑电波中的α波平均频率下降、使大脑皮质进入“负激活” 效果,改变大脑默认状态网络(default mode network, DMN)的功能连接、刺激机体释放神经递质、持续影响活跃 神经元和对某些病症无效(如AD)、基于有限元的头部模型 对头部的CES电流分布和电位计算等研究和发现继续分析 和实践,不仅有助于洞察CES作用机制和设定有效治疗病症 的电流输出参数,而且可能对神经系统性症状如焦虑、抑郁、 疼痛等的病理研究大有帮助。而在临床实验的规划设计上, 应用先进技术或更精确快捷的数字反馈技术,与其他药物和 干预技术相结合治疗,在控制疗效有效性和减少不确定性的 前提下,通过统计的方法归纳、分析医师和使用者反馈的使 用效果、输出参数选择和治疗中出现的问题;通过科学实验 研究输出参数对使用效果的影响,以建立经颅微电流刺激技 术标准和总结对应不同病症的有效治疗方案为目标,相信 CES技术在未来会有更广阔的发展前景。

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